Po przybyciu Krzysztofa Kolumba na wyspę, w 1492 r., to właśnie w Santo-Domingo zbudowano pierwszą w Ameryce katedrę, pierwszy szpital, pierwszą komorę celną i uniwersytet. Miasto kolonialne, założone w 1498 r., zostało wzniesione na planie szachownicy, który stał się wzorcem dla większości urbanistów Nowego Świata.